1945年イギリス、サーレー州リプリー生まれ。幼い頃から独学でギターを身につけ、63年にヤードバーズに加入。66年にジャック・ブルース（b）、ジンジャー・ベイカー（dr）とクリームを結成。69年にはスティーヴ・ウィンウッドらとブラインド・フェイスを結成。70年に初のソロ・アルバム制作をはさみ、続いてデレク＆ザ・ドミノスを結成し、歴史的名盤『レイラ』を世に送り出した。74年、アルバム『461 オーシャン・ブールヴァード』を発表。当時はまだほとんど知られていなかったボブ・マーリィの「アイ・ショット・ザ・シェリフ」をカバーして全米1位に送り込んだ。77年、「ワンダフル・トゥナイト」収録の『スローハンド』を発表。
81年にワーナーに移籍。89年のアルバム『ジャーニーマン』収録の「バッド・ラヴ」によって、個人として初のグラミー賞を獲得。92年、息子を失った悲しみから立ち直る過程で書かれた「ティアーズ・イン・ヘヴン」を映画『ラッシュ』のサウンドトラックとして発表。この曲を含めて新旧の代表的作品を演奏した『MTVアンプラグド』がアルバム化され、驚異的なヒットを記録、6つのグラミーを獲得。97年、映画『フェノミナン』のために吹き込んだ「チェンジ・ザ・ワールド」が世界的ヒット。第39回グラミー賞で年間最優秀レコードに選ばれる。99年、ベスト・アルバム『Best Of』を発表し、日本でもミリオン・ヒットを記録。
2000年以降も、B.B.キングと録音した『ライディング・ウィズ・ザ・キング』、2001年『レプタイル』、2004年『ミー＆Mr.ジョンソン』、翌2005年『セッションズ・フォー・ロバート・J』と『バック・ホーム』、2006年には盟友J.J.ケールと録音した『ザ・ロード・トゥ・エスコンディード』、2010年には『クラプトン』を発表。2013年自身のレーベルを立ち上げ、アルバム『Old Sock』を、2014年には前年に亡くなった盟友J.J.ケールへのトリビュート・アルバム『ザ・ブリーズ～J.J.ケイルに捧ぐ』をリリースした。2015年5月14日から、生まれ故郷英国はロンドンのロイヤル・アルバート・ホールにて生誕70年を祝うコンサートが7日間にわたって行われる。